要說起“癌王”，胰腺癌當之無愧。它是一種主要起源于胰腺導管上(shàng)皮及腺泡細胞的惡性腫瘤，惡性程度極高(gāo)，起病隐匿，早期診斷困難，進展迅速，緻死率高(gāo)，是預後最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌患者往往在被确診時(shí)，隻有(yǒu)20%的人(rén)處于早期或中期，這意味着約有(yǒu)80%的患者沒有(yǒu)機會(huì)救治，5年生(shēng)存率僅有(yǒu)10%。除了被世人(rén)熟知的蘋果CEO喬布斯，還(hái)有(yǒu)很(hěn)多(duō)名人(rén)因胰腺癌逝世，包括世界著名男高(gāo)音(yīn)歌(gē)唱(chàng)家(jiā)帕瓦羅蒂、2011年諾貝爾醫(yī)學獎得(de)主拉爾夫・斯坦曼等。為(wèi)呼籲人(rén)們重視(shì)對胰腺癌的篩查防治，世界胰腺癌聯盟将每年11月的第三個(gè)周四定為(wèi)“世界胰腺癌日”。

· CAR-NK療法向“癌王”發起進攻

近兩年來(lái)，除了CAR-T療法備受萬衆矚目外，另外一種新的癌症細胞療法——自然殺傷(NK)細胞療法也逐漸受到關注。研究人(rén)員說，NK細胞療法作(zuò)為(wèi)一種細胞抗癌療法更具潛力，它可(kě)能會(huì)更安全、更便宜、更快速。

2022年1月6日，國際胃腸病領域權威雜志(zhì)《Gastroenterology》刊登了希望之城國家(jiā)醫(yī)學中心和(hé)細胞療法創新公司CytoImmune Therapeutics合作(zuò)開(kāi)發的重磅研究，研究結果顯示，以前列腺幹細胞抗原(PSCA)為(wèi)靶點的CAR-NK療法能夠顯著抑制(zhì)胰腺癌。

近年來(lái)，随着醫(yī)學臨床研究的深入，人(rén)們發現大(dà)約60%~80%的胰腺癌表達前列腺幹細胞抗原(PSCA)，除了胰腺癌，胃癌和(hé)前列腺癌等實體(tǐ)腫瘤同樣高(gāo)表達前列腺幹細胞抗原(PSCA)。

為(wèi)了尋找更有(yǒu)效和(hé)創新的實體(tǐ)瘤治療方法，CytoImmune與City of Hope合作(zuò)開(kāi)發了一種針對PSCA的嵌合抗原受體(tǐ)(CAR)，用于轉導到人(rén)類自然殺傷(NK)細胞中。研究團隊選擇了構建PSCA-CAR，此外還(hái)敲入了分泌性IL-15，維持NK細胞的存活。

· CYTO NK-203試驗方法

這款被稱為(wèi)CYTO NK-203的治療方法，是一種現成的同種異體(tǐ)CAR-NK細胞療法，源自臍帶血，并具有(yǒu)提高(gāo)NK細胞安全性和(hé)殺傷功效的一種潛在的療法。CYTO NK-203在人(rén)類轉移性胰腺癌小(xiǎo)鼠模型中效果顯著，在小(xiǎo)鼠體(tǐ)內(nèi)持續存活超過90天，顯著延長其壽命，且未顯示出治療相關毒性，這項臨床前研究支持該療法在今年進入人(rén)體(tǐ)臨床試驗。

（CYTO NK-203試驗流程）

研究團隊認為(wèi)這種CAR-NK療法對胰腺癌治療充滿希望的原因有(yǒu)兩個(gè)：首先，該療法基于精準醫(yī)學方法，靶向胰腺癌患者的特殊靶點——PSCA，這是一種免疫療法，使用工程化的人(rén)類自然殺傷細胞，被改造為(wèi)專門(mén)攻擊癌細胞。此外，由于前列腺幹細胞抗原(PSCA)在胃癌、前列腺癌中也同樣高(gāo)表達，因此這款CAR-NK細胞療法同樣對胃癌和(hé)前列腺癌的治療充滿希望。

· 加強NK細胞，CAR-NK殺傷力倍增

嵌合抗原受體(tǐ)修飾的T細胞(CAR-T)在白血病研究中取得(de)了重大(dà)突破，為(wèi)血液腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。但(dàn)是伴随着對血液腫瘤顯著療效的同時(shí)，CAR-T治療也存在着一些(xiē)問題，比如脫靶效應、細胞因子風暴等，并且對實體(tǐ)瘤尚未取得(de)顯著療效。所以科學家(jiā)開(kāi)始尋求其他細胞免疫療法來(lái)治療癌症，而自然殺傷細胞療法是最有(yǒu)前途的方法之一。

CAR-T細胞療法取得(de)的成功激發了人(rén)們對用CAR基因修飾NK細胞來(lái)增強其殺腫瘤能力的熱情。CAR-NK就是利用基因工程給NK細胞加入一個(gè)能識别腫瘤細胞，并且同時(shí)激活NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體(tǐ)。

嵌合抗原受體(tǐ)能顯著提高(gāo)NK細胞療效特異性。這個(gè)思路和(hé)CAR-T的構建類似：CAR包括胞外的識别結構域(如scFv)識别腫瘤特異性抗原；一個(gè)跨膜結構域，和(hé)一個(gè)胞內(nèi)信号結構域(CD3ζ 鏈)可(kě)以誘導NK細胞的活化。

（構建CAR-NK細胞免疫療法的過程）

· CAR-NK細胞 VS CAR-T細胞

——與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通(tōng)過其天然受體(tǐ)識别和(hé)靶向腫瘤細胞的內(nèi)在能力，從而通(tōng)過CAR-NK靶向治療時(shí)，腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可(kě)能性降低(dī)。

——CAR-NK細胞在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)不會(huì)發生(shēng)免疫排斥反應。因此，它們在許多(duō)CAR-T臨床試驗中均未表現出相同的安全問題，例如沒有(yǒu)細胞因子釋放綜合征的困擾。

——NK細胞不需要嚴格的HLA匹配，并且沒有(yǒu)引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細胞免疫療法一種重要的風險。

免疫治療在諸多(duō)實體(tǐ)腫瘤中顯示出顯著的優勢，但(dàn)在PDAC的治療中迄今為(wèi)止一直令人(rén)失望。已有(yǒu)幾項有(yǒu)希望的臨床前研究，但(dàn)将其轉化為(wèi)臨床研究具有(yǒu)挑戰性。這與PDAC固有(yǒu)的免疫抑制(zhì)特性和(hé)TME的複雜性緊密相關。

值得(de)肯定的是，許多(duō)正在進行(xíng)的臨床試驗正在評估組合療法的可(kě)行(xíng)性。我們相信，通(tōng)過臨床醫(yī)生(shēng)、科學家(jiā)、患者參與的多(duō)學科方法，免疫治療将在未來(lái)的PDAC治療中發揮關鍵作(zuò)用。