在位于廣州科學城的廣州達博生(shēng)物制(zhì)品有(yǒu)限公司的實驗室裏，國內(nèi)知名抗腫瘤藥物研制(zhì)專家(jiā)、中山(shān)大(dà)學腫瘤防治中心教授黃文林依舊(jiù)整天“泡”在實驗室，為(wèi)自己的抗腫瘤藥物研發忙碌着。忙起來(lái)，他甚至連飯都沒空(kōng)吃(chī)。“我最近又有(yǒu)幾個(gè)大(dà)動作(zuò)。又有(yǒu)幾個(gè)抗腫瘤新藥的專利批下來(lái)了。尤其是通(tōng)過臨床研究我們發現，NK細胞免疫療法可(kě)作(zuò)為(wèi)過繼性療法應用于晚期肺癌患者的治療當中，為(wèi)改善晚期腫瘤患者預後和(hé)生(shēng)存質量提供新的治療策略。”黃文林興奮地告訴記者。

·靶向藥物和(hé)免疫療法抗癌的比重在不斷提升

黃文林是國內(nèi)著名的腫瘤病毒學專家(jiā)。為(wèi)了讓生(shēng)物藥物研發有(yǒu)一個(gè)新平台，黃文林如今又多(duō)了一個(gè)身份——廣州達博生(shēng)物制(zhì)品有(yǒu)限公司董事長。與4年前記者到訪時(shí)相比，公司的标準化實驗室建設又上(shàng)了一個(gè)新台階。如今，這裏已建立1.2萬平米國際高(gāo)水(shuǐ)平的抗腫瘤産品開(kāi)發與生(shēng)産平台，形成了系列抗腫瘤創新藥物和(hé)疫苗産品的可(kě)持續性發展管線，包括完成III期臨床試驗的國家(jiā)I類新藥E10A、申請(qǐng)生(shēng)産批件的重組蛋白産品E10Q、啓動臨床一期的免疫治療産品NK産品及基因治療産品E10B及後續正在申請(qǐng)的創新靶向抗腫瘤藥物，正在申請(qǐng)創新靶向抗腫瘤藥物申請(qǐng)臨床的多(duō)個(gè)IND。

作(zuò)為(wèi)國內(nèi)頂尖的抗腫瘤藥物研究專家(jiā)、腫瘤病毒學專家(jiā)，黃文林從事腫瘤學、基因藥物研發與細胞治療工作(zuò)40餘年。他告訴記者，腫瘤疾病發生(shēng)及死亡率随年齡變化而上(shàng)升，65歲以上(shàng)的老年人(rén)口占總人(rén)口的比例達7%以上(shàng)或60歲以上(shàng)老年人(rén)口在總人(rén)口中的比重超過10%的屬老年型國家(jiā)或地區(qū)。從65歲以上(shàng)老年人(rén)人(rén)口占總人(rén)口的比例變化來(lái)看，呈逐年上(shàng)升趨勢，我國已經進入老齡化社會(huì)。腫瘤疾病的發病率和(hé)死亡率随着年齡的增加而迅速增長，對于腫瘤疾病，老年人(rén)主要依靠藥物等方式進行(xíng)治療，人(rén)口老齡化問題的日趨嚴重，是腫瘤高(gāo)發、伴随的重要疾病之一，統籌查、防、診、治是關鍵。

我國癌症患者5年生(shēng)存率較低(dī)，受限于癌症前期篩查普及及群體(tǐ)認知不足，癌症患者對有(yǒu)效藥物的可(kě)支付較低(dī)、臨床用藥較為(wèi)不規範等因素，對雞尾酒療法，對标準治療方案基礎上(shàng)的個(gè)體(tǐ)化治療使患者受益評估方法等接受度低(dī)，（使患者受益的評估方法如标準治療方案基礎上(shàng)的個(gè)體(tǐ)化治療等接受度低(dī)）我國癌症患者的生(shēng)存率與相關發達國家(jiā)相比仍有(yǒu)明(míng)顯差異，中國癌症目前的5年生(shēng)存率為(wèi)40.5%，而美國則為(wèi)66.9%。

目前，全球抗腫瘤藥物以靶向藥物為(wèi)主導，占整體(tǐ)市場(chǎng)的60%以上(shàng)，免疫治療藥物占比在趕超化療藥物，市場(chǎng)占比達20.3%。中國的抗腫瘤藥物市場(chǎng)以化療藥物為(wèi)主導，占整體(tǐ)市場(chǎng)的 70%以上(shàng)。随着相關有(yǒu)利政策推動，新藥上(shàng)市及患者負擔能力的提高(gāo)，靶向治療和(hé)免疫治療将逐漸占據主流。

中國抗腫瘤藥物市場(chǎng)近年來(lái)一直呈現穩步增長趨勢。從目前整體(tǐ)趨勢來(lái)看，靶向藥物治療和(hé)免疫療法的抗癌陣容正在不斷地擴大(dà)，随着越來(lái)越多(duō)傳統臨床醫(yī)生(shēng)對新技(jì)術(shù)、新方法、新路徑的認識提升和(hé)接受，未來(lái)它們将成為(wèi)抗癌戰線的中堅力量。從市場(chǎng)角度看，生(shēng)物診療、基因治療得(de)到了更多(duō)的驗證，各種生(shēng)物技(jì)術(shù)與制(zhì)藥的融合交彙讓精準治療得(de)到發展，這就是全球生(shēng)物藥的大(dà)勢。

·基因藥物抗腫瘤有(yǒu)明(míng)顯優勢

黃文林告訴記者，目前在國外，通(tōng)過基因技(jì)術(shù)研發腫瘤藥物已經成為(wèi)大(dà)勢所趨。早在2001年從美國回國時(shí)，當時(shí)中國醫(yī)藥市場(chǎng)還(hái)是以仿制(zhì)藥為(wèi)主導，當時(shí)他就想，中國人(rén)不能一直用外國的抗癌藥。在通(tōng)向精準醫(yī)療的路上(shàng)，不斷吸取新技(jì)術(shù)，進行(xíng)産學研的有(yǒu)效整合，為(wèi)市場(chǎng)提供高(gāo)品質的生(shēng)物醫(yī)療産品。為(wèi)此，他專注從事基因治療項目開(kāi)發，開(kāi)發的“人(rén)血管內(nèi)皮細胞生(shēng)長抑制(zhì)因子的重組病毒”技(jì)術(shù)申請(qǐng)專利獲得(de)了第十二屆“中國專利金獎”。基于這項專利技(jì)術(shù)，研制(zhì)出了抗腫瘤國家(jiā)1類新藥——重組人(rén)內(nèi)皮抑素腺病毒注射液（E10A），該注射液引起《科學》雜志(zhì)的關注，被其列為(wèi)中國基因治療的代表性成果。

黃文林表示，基因治療具有(yǒu)明(míng)顯的優勢：第一，靶向性好，癌細胞普遍無自我清除病毒的能力，所以更容易被病毒感染。第二，價格低(dī)廉：病毒基因組小(xiǎo)，所以更容易進行(xíng)基因改造，而且技(jì)術(shù)成熟。與免疫治療相比，溶瘤病毒更低(dī)廉。第三，副作(zuò)用小(xiǎo)：經過改造的溶瘤病毒，隻在癌細胞內(nèi)生(shēng)長，安全性上(shàng)也有(yǒu)很(hěn)大(dà)的提升，僅有(yǒu)一些(xiē)輕微的毒副反應，如腺病毒的流感症狀等。第四，可(kě)以與化療藥、靶向藥、單抗藥聯合治療，降低(dī)毒副作(zuò)用，提高(gāo)治療效果。

當然目前基因治療療法也面臨一些(xiē)困難待解決。首先，療效需進一步驗證。盡管在理(lǐ)論上(shàng)和(hé)動物實驗中，都體(tǐ)現出基因治療療法應該有(yǒu)很(hěn)好的抗腫瘤效果，但(dàn)仍需要進一步的臨床研究驗證。其次，進入癌細胞的途徑受限。如何讓病毒無法感染正常細胞、不被自身免疫清除，同時(shí)又保持功能是目前研究的重點。病毒基因改造、局部給藥、系統性給藥、體(tǐ)細胞載體(tǐ)等技(jì)術(shù)有(yǒu)可(kě)能帶來(lái)突破。

2022年5月11日，由黃文林所在的廣州達博生(shēng)物制(zhì)品有(yǒu)限公司開(kāi)發的治療用生(shēng)物制(zhì)品1類新藥——E10B項目Ⅰ期臨床試驗啓動會(huì)以線上(shàng)形式在廣州、蚌埠兩地同時(shí)舉行(xíng)。這也在國內(nèi)抗腫瘤藥物研發行(xíng)業引發轟動。

黃文林教授介紹說，重組人(rén)γ-幹擾素腺病毒注射液（E10B），利用基因工程方法，将人(rén)γ-幹擾素（Interferon-γ，IFN-γ）cDNA克隆到5型腺病毒E1缺陷（E3大(dà)部分缺陷）株，通(tōng)過注射于病竈部位，使腺病毒特異性地将IFN-γ表達于腫瘤組織，抑制(zhì)腫瘤生(shēng)長，誘導腫瘤細胞凋亡。體(tǐ)外實驗顯示Ad/hIFN-γ能有(yǒu)效地誘導腫瘤細胞凋亡，抑制(zhì)腫瘤細胞生(shēng)長；動物實驗顯示，Ad/hIFN-γ可(kě)以在治療組裸鼠體(tǐ)內(nèi)血清中至少(shǎo)連續表達人(rén)γ-幹擾素7天以上(shàng)，明(míng)顯抑制(zhì)裸鼠皮下移植瘤生(shēng)長；安全藥理(lǐ)學研究未觀察到Ad/hIFN-γ注射液對動物的心血管系統、呼吸系統、神經系統有(yǒu)明(míng)顯的影(yǐng)響；藥代動力學研究表明(míng)，瘤內(nèi)注射Ad/IFN-γ後，主要被腫瘤組織吸收，并表達IFN-γ蛋白，其他組織分布較少(shǎo)。且14天後，即未在任何組織中檢測到本品基因在宿主細胞內(nèi)的整合。此外，NIH小(xiǎo)鼠、Beagle狗急性毒性試驗，新西蘭兔肌肉刺激性試驗，食蟹猴長期毒性試驗等均未見與藥物相關的毒理(lǐ)學變化或免疫毒性。這種以載體(tǐ)形式表達γ-幹擾素，無系統性給藥風險及細胞因子風暴等毒副作(zuò)用。

“我們建立有(yǒu)了非常專業化的申報團隊，包括臨床藥學專家(jiā)、臨床前毒理(lǐ)藥理(lǐ)學、注冊等組成的團隊。近兩年來(lái)成功申報2個(gè)項目，獲批率100%，與國家(jiā)藥品監督管理(lǐ)局藥品審評中心(CDE)建立了暢通(tōng)的溝通(tōng)渠道(dào)，當然申報成功決定性在于我們臨床前研究工作(zuò)做(zuò)的規範紮實有(yǒu)效，加上(shàng)突出的注冊申報團隊專業化能力，有(yǒu)效的推動了公司項目臨床申報進程。”

·NK細胞治癌症為(wèi)改善晚期腫瘤患者預後和(hé)生(shēng)存質量提供新策略

NK細胞治癌症這一療賽道(dào)近年來(lái)十分火(huǒ)熱，去年11月，由黃文林團隊自主研發的抗腫瘤免疫治療藥物，同時(shí)也是中國首個(gè)自體(tǐ)NK細胞注射液(Autologous Natural Killer Cell Injection)，申請(qǐng)境內(nèi)生(shēng)産藥品注冊臨床試驗獲得(de)國家(jiā)藥品監督管理(lǐ)局受理(lǐ)，并且還(hái)獲得(de)了國家(jiā)專利。

黃文林介紹說，NK細胞（Natural killer Cell），即自然殺傷細胞，屬于粒狀淋巴細胞，是機體(tǐ)重要的免疫細胞。NK細胞與抗腫瘤、抗病毒感染及免疫調節有(yǒu)關，是人(rén)體(tǐ)免疫的第一道(dào)防線，也是腫瘤免疫的基礎。NK細胞作(zuò)為(wèi)一種功能性粒淋巴細胞，不用預先激活可(kě)以對腫瘤細胞直接發揮細胞毒作(zuò)用。研究證明(míng)，NK細胞能夠通(tōng)過複雜的抑制(zhì)和(hé)激活受體(tǐ)系統來(lái)識别腫瘤細胞，NK細胞激活後能夠直接或間(jiān)接發揮抗腫瘤效應進而控制(zhì)腫瘤的生(shēng)長，或者通(tōng)過免疫監控抑制(zhì)腫瘤的快速轉移。NK細胞殺傷腫瘤細胞的機制(zhì)多(duō)種多(duō)樣，通(tōng)常包括直接的細胞毒作(zuò)用、抗體(tǐ)依賴的細胞介導細胞毒作(zuò)用（ADCC）、分泌多(duō)種效應細胞因子等。近些(xiē)年，由于腫瘤免疫治療研究的深入，以及免疫治療在克服傳統腫瘤治療中化療和(hé)放療毒副作(zuò)用和(hé)耐藥性以及腫瘤複發幹預的特性，對于早期腫瘤的治療以及中晚期腫瘤一線診療後的維持治療，恢複自身的免疫功能，提供了一種可(kě)行(xíng)的方案。

自體(tǐ)NK細胞治療自2000年以來(lái)在國外已經有(yǒu)廣泛的臨床應用。全世界範圍內(nèi)，NK細胞相關的臨床試驗有(yǒu)近2000項正在開(kāi)展，其臨床應用主要為(wèi)腫瘤治療。

近年來(lái)，随着人(rén)類基因組和(hé)癌症基因組計(jì)劃的順利實施，對腫瘤的發生(shēng)、發展和(hé)轉歸等分子機制(zhì)的認識、診斷水(shuǐ)平的提高(gāo)，生(shēng)物治療正發揮其毒性小(xiǎo)、靶向性強、抗腫瘤作(zuò)用明(míng)顯等優勢，逐步走上(shàng)了腫瘤臨床治療的曆史舞台，使得(de)NK細胞免疫療法得(de)到了突飛猛進的發展。NK細胞免疫療法是通(tōng)過向腫瘤患者輸注在體(tǐ)外培養擴增或激活後，具有(yǒu)抗腫瘤活性的免疫細胞，直接殺傷或激發機體(tǐ)免疫反應殺傷腫瘤細胞，達到治療腫瘤的目的。

此前，在國內(nèi)多(duō)家(jiā)醫(yī)院，晚期肺癌患者通(tōng)過了NK細胞的治療之後疾病得(de)以穩定控制(zhì)，實驗證明(míng)了NK細胞免疫療法可(kě)作(zuò)為(wèi)過繼性療法應用于晚期肺癌患者的治療當中。“我們之前的研究表明(míng)，回輸NK細胞治療在提高(gāo)惡性腫瘤患者免疫功能和(hé)生(shēng)存質量方面作(zuò)用明(míng)顯，幾乎無不良反應，是一種安全無痛苦的治療方案，具有(yǒu)非細胞毒性和(hé)靶向性優勢，可(kě)以與手術(shù)、放療和(hé)化療等傳統治療方案互補，為(wèi)改善晚期腫瘤患者預後和(hé)生(shēng)存質量提供新的治療策略。”黃文林說。

當然，其局限主要為(wèi)不适用于T細胞淋巴瘤患者、 器(qì)官移植後長期使用免疫抑制(zhì)藥物的患者、正在使用免疫抑制(zhì)藥物的自身免疫病的患者等。

·“學霸”歸國醉心于國産抗腫瘤藥物研究

在國內(nèi)抗腫瘤藥物研發領域，說起黃文林，那(nà)是不折不扣的大(dà)咖。翻開(kāi)黃文林的履曆，不得(de)不提的是他傳奇的回國創業經曆。

早在普林斯頓大(dà)學讀博士期間(jiān)，黃文林就顯露出“學霸”本色。他首次證明(míng)病毒感染真核細胞後可(kě)主動調節真核細胞的功能基因，使腺病毒早期啓動子E2E能有(yǒu)效地同時(shí)利用兩種RNA聚合酶進行(xíng)非競争性高(gāo)效轉錄，這項研究榮獲1994年美國微生(shēng)物協會(huì)論文一等獎。随後因在肝癌、肺癌治療上(shàng)的重大(dà)成果獲得(de)1996年美國癌症協會(huì)傑出成就獎，1997年出任全美中國專家(jiā)教授聯合會(huì)生(shēng)命科學部主任，2000年任旅美科學技(jì)術(shù)協會(huì)生(shēng)物及制(zhì)藥協會(huì)會(huì)長，美國微生(shēng)物學會(huì)、癌症研究會(huì)、高(gāo)等科學學會(huì)、傳染病學會(huì)、病毒學會(huì)會(huì)員、紐約高(gāo)等病毒研究院資深科學家(jiā)。經過十多(duō)年的打拼，他在美國學術(shù)界有(yǒu)了相當高(gāo)的地位，在經濟上(shàng)也相當富有(yǒu)，他還(hái)有(yǒu)自己的實驗室和(hé)研究團隊。

2001年，教育部邀請(qǐng)黃文林回國，他毫不猶豫地辭去紐約高(gāo)等病毒研究院的職務。“中國是發展中國家(jiā)，我覺得(de)自己的技(jì)術(shù)應該在中國可(kě)以造福更多(duō)人(rén)，中國應該研制(zhì)出自己的抗腫瘤新藥。”

剛回國時(shí)，他在中山(shān)大(dà)學腫瘤防治中心擔任教授，第一年沒有(yǒu)薪金，那(nà)時(shí)他擁有(yǒu)的僅僅是一張上(shàng)世紀60年代的辦公桌和(hé)一間(jiān)4人(rén)共用的辦公室，這跟他在美國優越的生(shēng)活形成鮮明(míng)對比，一度讓他有(yǒu)些(xiē)不适應，甚至有(yǒu)些(xiē)灰心。但(dàn)很(hěn)快，他就想通(tōng)了。“我回國不是來(lái)享福的。”

随後，他再次開(kāi)啓“開(kāi)挂”模式，在中山(shān)大(dà)學腫瘤防治中心擔任教授的3年中，他先後獲得(de)了兩個(gè)“863”、兩個(gè)“973”課題以及省科委的重大(dà)項目。随後又相繼獲得(de)國家(jiā)重點試驗自主課題、國家(jiā)自然科學基金重點課題。這在一般人(rén)是不可(kě)想象的。

采訪最後，黃文林告訴記者，他相信，接下來(lái)，中國的腫瘤患者一定可(kě)以用上(shàng)國産的高(gāo)水(shuǐ)平抗腫瘤藥物。